Pamiątka z wakacji - melanoma

Po ostatniej fali mrozów, aż trzeba oderwać się od zimowej aury i przenieść wyobraźnią w cieplejsze miejsce. Chciałbym byśmy jeszcze raz poczuli ciepły klimat z sekretów męskich piersi.

Tym razem w skrócie:

Znów mamy upalny dzień sierpniowego lata. Koniec tygodnia pracy. Idealne warunki by spędzić czas na plaży z dziećmi. Strategicznie, po drodze na plażę, należy zabrać ukochaną mamę, która zaopiekuje się maluchami. Daje to szanse, aby wraz ze swoją drugą połową, oddać się relaksowi. Wchodząc na plaże czuć pod stopami ciepły piasek. Jest dobrze. Wokół tylko szum fal, a na horyzoncie nie ma żadnego natrętnego grubasa. Łatwo znaleźć wygodne miejsce na pustej plaży. Czas położyć się na kaszmirowym kocyku. Dzieciaki z babcią oddalone o 50 metrów bawią się w najlepsze. Mijają godziny, a nikt nie przerwa tej idylli. Słońce wyjątkowo mocno opromienia zmęczone ciało. Jest tak dobrze, że nikt by nie pomyślał, że w tej chwili, w tym właśnie momencie, w skórze dzieci powstają mutacje, które za 40 lat przerodzą się czerniaka.

Ryc. A

Czerniak (melanoma)

Melanoma to nowotwór z definicji złośliwy wywodzący się z melanocytów, które produkują barwnik obecny skórze. Melanina pomaga chronić przed promieniowaniem UV głębiej położone komórki macierzyste dla naskórka. Dzięki takiej ochronie trudniej o nowotwory skóry. Widać to w postaci zależności między typem morfologicznym człowieka, a rakiem. Typ negroidalny wysycony melaniną jest lepiej przystosowany do warunków wysokiego nasłonecznienia niż typ kaukaski. Uwidacznia się to doskonale w Australii, gdzie jest zachorowalność na czerniaka jest znacząca (Holman C. D. J., et al., 1980)1.

Zanim przejdziemy do omawiania samej choroby tytułem wstępu dodam kilka informacji. Melanocyty to całkiem ciekawe komórki. Wywodzą się z Komórek Grzebienia Nerwowego, które w czasie życia płodowego pierwotnie znajdują się między cewą nerwową, a ektodermą (gdzieś między skórą a rdzeniem kręgowym). KGN mają zdolność ruchu. W dojrzałym organizmie utworzą melanocyty, rdzeń nadnerczy, zwoje współczulne, zwoje nerwów czaszkowych oraz fragmenty łuków skrzelowych. Jak dobrze widzimy KGN mają spory wachlarz możliwości różnicowania. Informacją istotną dla rozwoju czerniaka jest fakt, że melanocyty są obecne nie tylko w warstwie podstawnej naskórka, ale także w błonie naczyniowej oka, czy oponach miękkich. Również zdarza się rozwój czerniaka na błonach śluzowych. Obecność nowotworu w tej lokalizacji wiążę się ze znacznie gorszym rokowaniem.

Epidemiologia

Czerniak nie jest czołowym problemem polskiej onkologii. Standardowy współczynnik zachorowalności wynosi 4,9 na 100 000 mieszkańców (Rutkowski P., et al., 2016)2. Stanowi 2% chorób nowotworowych. Niestety zachorowalność na czerniaka stale rośnie. Wciągu 30 lat doszło do trzykrotnego wzrostu zachorowań. Dzięki czujności onkologicznej 80% czerniaków jest wykrywanych jako zmiany miejscowe. Wychwycenie choroby w tej formie daje 60-90% szans 5-letniego przeżycia. W przypadku uogólnionego procesu nowotworowego to tylko 5-10% (Ruka W., et al., 2009)3.

Wśród głównych czynników ryzyka wyróżnia się nadmierną ekspozycję na UV. Zwłaszcza niezdrowe jest dopuszczanie do wielokrotnych oparzeń słonecznych. Problem czerniaka częściej dotyka osoby o jasnej karnacji lub predestynowanych genetycznie np. zespół znamion dysplastycznych czy Xeroderma pigmentosum.

Ryc. B

Patogeneza

Czerniak ma wyraźny związek z ekspozycja na światło słoneczne. UV jest czynnikiem fizycznym powodującym zmiany w obrębie cząsteczki DNA. Jeżeli mutacje są niemożliwie do naprawy i dotyczą genów zaangażowanych w progresje cyklu komórkowego dzieje się źle (Wolnicka – Głubisz A, Płonka P., 2007)4. Głównym zdarzeniem w dziedzicznych przypadkach czerniaka jest mutacja germinalna w obrębie CDKN2A. Gen ten kontroluje przejście z fazy G1 do S (czyli podobnie jak gen RB w retinoblastomie), ale trochę na innej zasadzie. Rodzina CDK to kinazy zależne od cyklin, które pod wpływem obecności danej cykliny powodują fosforylacje białek cyklu komórkowego. CDKN natomiast są inhibitorami CDK. Konkretnie produktem genu CDKN2A jest białko p16, które powstrzymuje CDK4 i 6, które fosforylują białko RB. Te ostatnie bezpośrednio odpowiada za przejście między fazą G1 a S. Jeżeli RB ulegnie fosforylacji to "odsłoni" miejsca transkrypcyjne genów promujących cykl komórkowy. Mutacja w CDKN2A wyłącza hamowanie cyklu komórkowego - nie ma czynnika ograniczającego działalność CDK. RB jest stale ufosforylowany - nieaktywny, co daje okazje do rozwoju tkanki nowotworowej. Prócz CDKN2A mutacji podlega protoonkogen BRAF lub NRAS, co stymuluje proliferacje. W czerniakach błon śluzowych specyficznym znaleziskiem jest mutacja w obrębie c-KIT (Bartkova J., et al., 1996)5.

Odmienną patogenezę reprezentuje rodzinny zespół znamion dysplastycznych, który posiada mutacje w obrębie BRAF lub NRAS. Na szczęście dla nosicieli mutacji penetracja genu nie jest całkowita, więc istnieje szansa na brak rozwoju choroby mimo posiadania defektywnego genu. Ludzie z zespołem mają liczne znamiona dysplastyczne zarówno na skórze odsłoniętej jak i ukrytej pod ubraniami. Ryzyko zachorowania na czerniaka w przypadku rodzinnego zespołu wynosi 100%. Prawdopodobieństwo melanomy w przypadku spontanicznego zespołu znamion dysplastycznych pojawia się przy posiadaniu więcej niż 10 zmian.

Zdecydowana większość czerniaków rozwija się de novo, a nie na podłożu uprzednio istniejących znamion. Zmiany barwnikowe, które nie wynikają z rodzinnego zespołu znamion dysplastycznych mają bardzo małe prawdopodobieństwo transformacji w czerniaka.

Ryc. C. 1 - znamię barwnikowe, które cechuje mała wielkość, równo rozłożony pigment, symetrycznosć. 2 - znamię dysplastyczne, które wyróżnia: większa niż 5 mm średnica, różnobarwność i nierówne obrzeże. 3 - czerniak (Kumar V., et al., 2014).

Patomorfologia

Morfologicznie trzeba różnicować czerniaka z niegroźnym znamieniem barwnikowym i bardziej niepokojącym znamieniem dysplastycznym. Czerniak makroskopowo wykazuje zdumiewającą mnogość pigmentacji. Może być czarny, brązowy, szary, niebieski, czerwony a nawet pozbawiony pigmentu! Obrzeże zmian często jest nieregularne, a głównej masie znamienia towarzyszy fragment satelitarny.

Ryc. D. 1 - powierzchowny wzrost nowotworu z uwidocznionymi gniazdami czerniaka w obrębie naskórka. 2 - faza wzrostu pionowego czerniaka z guzkowatymi strukturami naciekającymi głębsze warstwy skóry. 3 - węzeł chłonny wartowniczy z obecnymi komórkami czerniaka (Kumar V., et al., 2014).

Jedyną formą materiału jaki pozwala na postawienie rozpoznania jest cała zmiana barwnikowa pozyskana na drodze biopsji wycinającej. Każde inne badanie pozwala jedynie na domniemania. Podczas oceny histopatologicznej pobranej tkanki zwraca się uwagę na grubość zmiany w milimetrach jest to skala Breslow. Lekarz prowadzący dzięki tej skali może podjąć decyzje dotyczącą dalszego leczenia. Im czerniak wnika głębiej to istnieje większe prawdopodobieństwo, że powstanie przerzut. Innymi elementami oceniającymi ryzyko przerzutu jest liczba mitoz jak i lokalna odpowiedź immunologiczna. Drugą ważną skalą jest skala Clarka, która ocenia stopień nacieku warstw skóry przez nowotwór. W dalszym etapie ocenie histopatologicznej podlega obecność owrzodzenia, czyli ubytek naskórka na powierzchni guza. Niezwykle istotne dla rokowania jest stwierdzenie inwazji naczyniowej (Ruka W., et al., 2009)3.

Ryc. E - pokazane zostały kolejne litery algorytmu do samobadania. Na środkowych obrazkach widać dodatkowo obszary regresji jak i pseudopodia. Dalszy opis w tekście.

ABCD i E czerniaka

Podobnie jak w przypadku udaru stworzono FAST tak na rzecz zwiększenia wykrywalności czerniaka zdecydowano się na opracowanie algorytmu – ABCD i E.

• A oznacza asymetrie struktur w obrębie znamienia.
• B to brzeg, który przybiera nieregularna, karbowaną formę.
• C to kolor, rozumiany jako występowanie różnych zabarwień w obrębie jednego znamienia.
• D to dynamika zmian morfologicznych w guzie lub rozmiar większy niż 5 milimetrów.
• E (elevation), oznacza uwypuklenie zmiany ponad poziom otaczającej skóry, a w tzw. cienkich czerniakach poszerzenie średnicy.

Nie wszystkie te cechy można łatwo ocenić gołym okiem. Dlatego też w przypadku podejrzanych zmian, które ostatnio zmieniły powierzchnie, brzegi, "zgrubiały", lub zaczęły swędzieć czy krwawić warto udać się na dermatoskopie. Jest to badanie, które umożliwia powiększenie i równomiernie oświetlenie znamion. Metoda ta cechuje się swoistością 96,3% i czułością 94,2% (Rutkowski P., et al., 2016)2.

Ryc. F

Zjawiskiem budzącym szeroki niepokój w dermatoskopii jest obecność siateczki lub szarego, ewentualnie niebieskiego pigmentu. Kolejny zły element to pseudopodia, które są dowodem na aktywność zmiany barwnikowej. Oznacza to, że istnieje pula komórek aktywnie proliferujących i syntetyzujących barwnik. Jeżeli pseudopodia są równomierne może to świadczyć o fizjologii. Asymetryczne pseudopodia wskazują na rozwój nowotworu. Niepokojącym znaleziskiem jest regresja. Mówimy o niej, gdy fragment zmiany barwnikowej jest jaśniejszy od otaczającej skóry. Ostatnim negatywnym elementem na jaki trzeba zwrócić uwagę jest polimorficzna struktura naczyń, które przybierają strukturę sprężynek. Nie jest to znalezisko, który chcielibyśmy dostrzec podczas rutynowego badania. Obecność tego typu naczyń świadczy o wytwarzaniu przez nowotwór czynnika wzrostu śródbłonka naczyń - VEGF. Jeżeli nowotwór wytworzy kapilary to zyska nie tylko lepszy dowóz substancji odżywczych, ale także możliwość łatwej inwazji w dowolny rejon ludzkiego ciała.

Leczenie

Postępowaniem z wyboru jest biopsja wycinająca, czyli chirurgiczne usunięcie zmiany z 2 mm marginesem tkanki zdrowej. W przypadku takiego postępowania istnieje szansa wyleczenia 90% czerniaków (Ruka W., et al., 2009)3. Jeżeli pobrany materiał wskaże na toczący się proces patologiczny to dalszym etapem jest wycięcie blizny po biopsji wycinającej. Dodatkowo należy pobrać materiał biopsyjny z węzła wartownika, który może wykazać obecność przerzutu (patrz Ryc. D, 3). W takim przypadku należy wykonać radykalną limfadenektomie. Wycięcie węzłów chłonnych w pozytywnych przypadkach jest ostatnim krokiem procesu terapeutycznego. Niestety po wycięciu czerniaka trzeba mieć świadomość, że nawrót choroby może zdarzyć się nawet po upływie 10 lat. Dzieje się tak na skutek trzymania ognisk przerzutowych w kordonie złożonym z komórek limfocytarnych. Jeżeli odporność zostanie z jakiegoś powodu osłabiona to czerniak będzie mógł dokonać ekspansji.

Ryc. G - Przekrój horyzontalny przez mózg człowieka. Uwidocznione są liczne przerzuty czerniaka, które dokonały destrukcji m.in. wzgórza i głowy jądra ogoniastego. Prócz jąder podkorowych przeżuty zlokalizowały się w obrębie płata czołowego. Warto dodać, że w przypadku nowotworów przerzutowych mózgu wyraźne są granice między tkanką zdrową a nowotworową. Nie dzieje się tak, jeżeli nowotwór pierwotnie wywodził się z OUN (Kumar V., et al., 2014).

W przypadkach IV stopnia zaawansowania, gdzie mediana przeżycia wynosi około 10 miesięcy stosuje się dwa podejścia. Pierwsze w postaci chirurgicznego wycięcia wznów, jeżeli są zlokalizowane w tkankach miękkich. Drugie podejście skupia się na ograniczeniu szkód spowodowanych przez nowotwór. Wykrycie przerzutów w mózgu jest wskazaniem do radioterapii. Napromieniowanie zapobiegnie krwawieniu do guza jak i zatrzyma postępujący deficyt neurologiczny. Chemioterapia paliatywna zostanie wdrożona w przypadku wystąpienia objawów wynikających z degradacji układów narządów. Niestety obecne schematy chemioterapii nie dają zadowalających wyników leczenia. Pewne nadzieje na wydłużenia życia mogą być związane z badaniami klinicznymi (Ruka W., et al., 2009)3.

Czerniak jest przykładem nowotworu, w którym chcemy znaleźć mutacje w obrębie BRAF lub c-kit. Obecność tych mutacji jest pozytywnym zjawiskiem w tej całkowicie tragicznej sytuacji. Dzieje się tak, ze względu na fakt, że daje to punkty uchwytu dla terapii celowanej. Tego rodzaju strategie terapeutyczne potwierdziły swoją skuteczność i powoli wchodzą do powszechnego użycia (Rutkowski P., et al., 2016)2.

Promykiem nadziei dla osób z uogólnionym czerniakiem jest immunoterapia swoista – szczepionka czerniakowa. Zasada działania jest dość prosta. Polega na immunizacji organizmu chorego, tak aby skierował odpowiedź swojego układu immunologicznego przeciwko czerniakowi. Największe nadzieje budzą komórkowe szczepionki modyfikowane genetycznie. Poprzez rearanżacje struktury antygenów uzyskano wzrost immunogenności. (Skórzewska M., et al., 2011)6. Mówiąc prościej ta swoista szczepionka "uczy" komórki układu odpornościowego rozpoznawać komórki czerniaka i je niszczyć.