Was ist ein Östrogenrezeptor, wie funktionieren Östrogene auf molekularer Ebene und wozu gibt’s denn bitte so was?

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Dear English readers, I am sorry. But you will be able to read an adapted version of this article soon enough.

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^{Venus, der antiken Gottheit der Weiblichkeit (hier in der berühmten Darstellung von Botticelli), fehlte es sicher nicht an Östrogenen. Quelle: Dave Pape, CC BY 2.0}

Intro

Ich bin letzte Woche draufgekommen, dass ich beim Thema Soja das Pferd von hinten aufgezäumt habe. Wahrscheinlich kann es nur einem Toxikologen einfallen, post für post über künstlich östrogene Substanzen zu schreiben, ohne davor zu erklären, was „östrogen“ überhaupt sein soll. Aber hey, nachdem diese Artikel alle auf Englisch verfasst wurden, dachte ich mir, dass ich es auf Deutsch ja immer noch richtig machen kann!

Bevor ich euch also in die Welt der Xenöstrogene (Xeno = griechisch für „fremd“) mitnehme, gibt’s hier eine etwas trockenere, aber hoffentlich hochinteressante molekularbiologische Einleitung zu dem Thema.
Und nachdem ich schon lange nichts mehr auf Deutsch geschrieben habe, müssen sich meine englischsprachigen Follower zur Abwechslung mal hinten anstellen.

Östrogene

Wie wir alle wissen, sind Männer und Frauen biologisch nicht gleich. Genauer gesagt unterscheiden wir uns durch eines von 46 Chromosomen. Das zusätzliche X-Chromosom bei Frauen bzw. Y-Chromosom bei Männern bedingt die Ausprägung unterschiedlicher Geschlechtsmerkmale und körperlicher Funktionen. Diese werden wesentlich durch Hormone, körpereigene Botenstoffe die im Blutkreislauf „mitschwimmen“, vermittelt. Dabei werden von Säugetieren (zu denen auch wir Menschen gehören) Substanzen aus der chemischen Klasse der Steroide eingesetzt. Steroide, welche v.a. männliche Ausprägungen vermitteln, wie z.B. das Testosteron, werden auch als Androgene bezeichnet, weibliche Steroide bezeichnet man als „Östrogene“.

Allerdings ist es wichtig zu wissen, dass Östrogene in geringen Mengen natürlicherweise auch vom männlichen Körper produziert und verwendet werden. Es gibt hier also keine Exklusivität, sondern nur große Unterschiede in der Konzentration.

^{die chemische Struktur von 17β-Estradiol (E2), DEM Östrogen. Quelle: wiki, lizenzfrei}

Zu den natürlichen Östrogenen zählt man die Steroide Estron, Estriol und vor allem das Östradiol, das korrekterweise eigentlich 17β-Estradiol heißt, mit E2 abgekürzt wird und die Leitsubstanz (=der wichtigste Vertreter) dieser Gruppe ist.

Wie wirken Östrogene?

Der Östrogenrezeptor

Der Großteil der biologischen Wirkung von Östrogenen läuft über eigene Rezeptoren, die Östrogenrezeptoren (abgekürzt ER aus dem engl.: estrogen receptor). Diese sind Enzyme, die im ganzen Körper verteilt sind. Wieder ist es so, dass auch Männer ERs besitzen, aber eben viel weniger im Vergleich zu Frauen. Eine besonders hohe ER-Dichte findet man – wer hätte das gedacht – in weiblichen Geschlechtsorganen (Eierstöcke, Gebärmutter, Brüste, Vagina).

Der ER tritt in zwei Formen auf: ER-α und ER-β, wobei diese in unterschiedlichen Geweben unterschiedlich stark exprimiert (≈ produziert) werden. Die molekulare Funktionsweise der beiden ist aber sehr ähnlich:
Am ER gibt es eine sogenannte Bindungsstelle, eine Art molekulares Schloss, in das Moleküle mit einer bestimmten Form und Ladungsverteilung hinein passen. Logischerweise sind in diesem Fall Östrogene der perfekte Schlüssel.

Trifft also ein Östrogen wie E2 auf einen ER, wird dieser „Schlüssel“ ins zugehörige „Schloss“ gesteckt und der Rezeptor wird aktiviert, was in dem Fall bedeutet, dass das riesige ER-Molekül an bestimmten Stellen zusätzliche chemische Gruppen, nämlich Phosphate, verpasst bekommt.
Daraufhin „dimerisiert“ der Rezeptor, d.h. er schließt sich mit einem weiteren aktivierten ER zusammen, und wandert vom Zytoplasma in den Zellkern, wo unsere Gene „gelagert“ werden.

Das Estrogen Responsive Element

Gene sind DNA-Stücke, die für ein bestimmtes Protein „codieren“. Sie sind sozusagen der Binärcode des Lebens.
Aber nicht das gesamte Gen codiert für ein Protein. Zu Beginn jedes Gens gibt es eine sogenannte „Promotorregion“, die (grob vereinfacht gesagt) bestimmt, ob ein Gen ein- oder ausgeschalten ist, bzw. wie stark es eingeschalten ist.

Ein Element, das in Promotorregionen von bestimmten Genen vorliegt, ist das sogannte Estrogen Responsive Element (ERE). Wenn ein aktivierter und dimerisierter Östrogenrezeptor in den Kern wandert, bindet er genau an dieses Element.
Dieses schaltet dann in weiterer Folge das nachgeschaltene Gen ein, was bedeutet, dass das Protein, das durch dieses codiert wird, jetzt von der Zelle produziert wird.

Folgen

Das ERE tritt in vielen verschiedenen Genen auf, vor allem in solchen, die für Proteine codieren, die mit Zellwachstum- und differenzierung assoziert sind. D.h. Östrogene führen letztlich dazu, dass Zellen, die viele ERs tragen, schneller wachsen und sich spezialisieren.
Durch diesen Vorgang sind E2 & Co für die Entwicklung, aber auch für die reibungslose Funktion der weiblichen Sexualorgane verantwortlich.

Der Östrogenspiegel ist keinesfalls konstant. Erstens gibt es starke Unterschiede von Frau zu Frau, zweitens schwankt er sehr stark mit dem Zyklus. Kurz vor dem Eisprung ist die E2-Konzentration im Blut ca. 4x so hoch wie normal, wodurch ersterer auch ausgelöst wird. Und während einer Schwangerschaft kann der Östrogenspiegel auf das 10- bis 100-fache des normalen Levels ansteigen.

Bei Männern, die wie erwähnt ebenfalls über einen – viel niedrigeren – Level an zirkulierenden Östrogenen verfügen, ist E2 u.a. für die Spermienproduktion von Bedeutung.

Störungen des Östrogenhaushalts und ein Ausblick auf endokrine Disruptoren

Wenn einem das alle bewusst ist, kann man sich ca. vorstellen, welche Folgen Störungen im hormonellen Gleichgewicht haben können. Treten diese langfristig und in der Kindheit bzw. Jugend auf, kann es zu Fehl-bildungen bzw. –entwicklungen in den primären oder sekundären Sexualorganen kommen. Unfruchtbarkeit bei beiden Geschlechtern, embryonale Fehlentwicklungen und mildere Symptome wie vaginale Trockenheit, Unlust sowie eine ganze Reihe von psychischen Auswirkungen sind ebenfalls möglich.

Solche hormonellen Probleme können sowohl genetisch als auch durch Umwelteinflüsse bedingt sein. Im letzteren Fall kommen Xenoöstrogene ins Spiel, also Substanzen, die nicht vom Menschen selbst produziert werden, aber trotzdem in der Lage sind, Östrogenrezeptoren zu aktivieren, und dadurch dem Körper evtl. einen höheren Hormonspiegel vorgaukeln. Werden diese – z.B. über die Nahrung – über längere Zeit hinweg aufgenommen, kann es zu diversen toxischen (wir bezeichnen jede für uns nachteilige körperliche Reaktion auf eine Substanz als „toxisch“) Effekten kommen.
Eine chemische Verbindung, die nicht nur ERs aktiviert (also östrogen wirkt), sondern auch nachgewiesener Weise zu Störungen des Hormonhaushalts führt, bezeichnet man übrigens als “endokrinen Disruptor“.

^{Leser meiner englischen Posts wissen inzwischen, dass es u.a. in Sojabohnen endokrin wirksame Stoffe gibt. Quelle: pixabay, CC0}

Welche endokrinen Disruptoren uns bekannt sind, was die so machen und wie wir uns schützen können, davon handeln dann die weiteren Teile dieser Artikelserie.

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Quellen:
Da ich selbst wissenschaftlich mit Xenoöstrogenen arbeite, habe ich das meiste aus dem Gedächtnis geschrieben. Wer sich detaillierter informieren will, findet alle hier beschriebenen Vorgänge u.v.m. z.B. (in meinem Kopf geht gerade Fanta Vier an) hier:
Wikipedia: Östrogene
Wikipedia: Östrogenrezeptor
Wikipedia endokrine Disruptoren
Toxikologie: Eine Einführung für Chemiker, Biologen und Pharmazeuten. Buch von Prof. W. Dekant