El día en que Plancton finalmente logra conquistar el fondo de Bikini, Bob esponja recibe un mensaje de Jimmy Neutrón a través de un portal universal: ¡Plancton se ha unido con los villanos de otros universos! Bob Esponja acaba transportándose al laboratorio de Jimmy Neutrón en compañía de Timmy Turner y Danny Phantom. Ahí ellos le explican a Bob que el profesor Calamitus ha robado la máquina de portales de universos y que ha creado con los demás villanos de sus historias una organización llamada «sindicato de villanos». Ellos, los héroes, se ven en la obligación de combatir a los villanos en cada uno de sus respectivos universos: a medida que avanza el juego, los niveles muestran una parte del universo de cada uno (la escuela de Timmy, el fondo de Bikini, el laboratorio de Jimmy y la mansión embrujada de Danny).