Iperomocisteinemia. ​ Cosa è e cosa fare per risolvere?

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Nel 1996, in anticipo su quasi tutti i Medici Nutrizionisti, Kenneth H. Cooper scriveva nel suo libro “Il Potere Curativo degli Integratori Alimentari” che l’Omocisteina sarebbe diventata il colesterolo del 2000, intendendo dire che avrebbe soppiantato quest’ultimo nell’importanza sulla valutazione del rischio cardiovascolare.

Naturalmente, ciò non è successo perché non esiste farmaco per ridurre un eccesso di Omocisteina ematica e dunque la sua previsione, a posteriori, si è rivelata sbagliata.

Tutti infatti conoscono il colesterolo e i suoi sbandierati effetti cardiovascolari (non veri), ma nessuno conosce l’Omocisteina. O meglio, molte persone ne vengono a conoscenza solo DOPO che un parente muore a causa dell’eccesso di questo aminoacido nel sangue. Ebbene sì, la sua esagerata presenza è connessa piuttosto strettamente al rischio di morte improvvisa, mentre quella del colesterolo non lo è per nulla.

L’Omocisteina è un aminoacido contenente zolfo che viene prodotto dal nostro organismo in seguito alla trasformazione enzimatica di un altro aminoacido solforato, la Metionina, presente negli alimenti proteici: si tratta di un aminoacido essenziale ovvero che il nostro organismo non è in grado di produrre e deve essere introdotto con la dieta.

Il metabolismo della Metionina genera un continuo scambio di gruppi metilici, in una ciclica produzione di sottoprodotti che permette di ottenere Omocisteina e Metionina in uno scambio continuo oppure altri aminoacidi che vengono escreti con l’urina. Per fare questo, il ciclo ha bisogno della disponibilità di Folato, Vitamina B2, B12, Trimetilglicina e di Zinco (per la rimetilazione) e di Vitamina B6 (per la transulfurazione che produce cisteina escreta dal rene).

Se questi micronutrienti non sono quantitativamente in grado di mantenere in equilibrio il ciclo, rimetilando l’Omocisteina che diventa quindi Metionina, l’Omocisteina si accumula producendo il rischio noto per la sua elevata presenza.

Si definisce “rischio indipendente” quello causato dall’eccesso di Omocisteina (iperomocisteinemia), proprio perché da sola è in grado di aumentar il rischio di morte, indipendentemente dalla presenza di altri fattori noti di rischio (per es. cardiovascolare come l’iperinsulinemia dovuta al consumo di zuccheri e farine).

Le patologie connesse con l’iperomocisteinemia sono soprattutto cardio e neuro vascolari, ictus, infarto, trombosi venosa profonda, infarti ossei, demenze vascolari, etc. I valori di normalità dovrebbero restare al di sotto dei 9 μmol/L (micromoli per litro). Oltre il valore 12, si parla di iperomocisteinemia e man mano che il valore aumenta il rischio si impenna. Per le donne e i ragazzi in età prepubere si parla di iperomocisteinemia già sopra il 10.

Quando i valori sono eccezionalmente elevati (100) spesso sono causati da deficit omozigote genetico per la sintesi degli enzimi implicati nel metabolismo dell’Omocisteina. Se il livello è inferiore a 100, il deficit genetico enzimatico è di solito eterozigote. Possono poi esistere forme di difetti genetici intermedi che producono difficoltà di efficienza nella rimetilazione dell’Omocisteina, che quindi si accumula.

In tutti i casi, una integrazione sostitutiva e una dieta equilibrata risolvono brillantemente il problema. Se trattasi di situazione grave dovuta a difetti genetici, l’integrazione dovrà essere perpetrata ad libitum, se trattasi di iperomocisteinemia di livello medio, probabilmente l’integrazione andrà prolungata solo finché il livello della stessa non si sia stabilizzato. Controlli ematochimici successivi diranno se e come riprendere eventualmente l’integrazione.

Un altro possibile meccanismo che può causare l’aumento di Omocisteina plasmatica è l’insufficienza renale, non essendo in grado l’organismo, in questo caso, di smaltire la stessa sotto forma di Omocistina, il metabolita che viene escreto con le urine.

La carenza nutrizionale di Acido Folico, che va convertito nel corpo in Folato dall’enzima preposto e funzionante (MTHFR), e delle altre vitamine/minerali utili al mantenimento del valore normale di Omocisteina restano la causa più frequente di un suo aumento nel sangue.

Tuttavia, l’enzima Metilenetetraidrofolato Reduttasi (MTHFR) può essere non funzionante a causa di mutazioni genetiche di vario grado. In questo caso, sia una adeguata nutrizione sia una supplementazione di Acido Folico non risolvono il problema. Queste mutazioni possono portare infatti ad un grave deficit enzimatico accompagnato da omocisteinemia ed omocistinuria.

Seppur rare, le mutazioni genetiche che conducono ad una grave ipo-funzionalità dell’enzima MTHFR hanno dunque come conseguenza la comparsa nel soggetto di bassi livelli plasmatici di Folato e, conseguentemente, di grave iperomocisteinemia ed omocistinuria.

In questi drammatici casi, la sintomatologia clinica è rappresentata da ritardo dello sviluppo neurologico, psicomotorio e da importanti fenomeni trombotici, che possono apparire anche molto precocemente nel neonato con conseguenze drammatiche che possono portare alla morte del soggetto in età più o meno precoce, anche per via della difficoltà a porre una corretta diagnosi (spesso i medici non considerano da subito l’ipotesi iperomocisteinemia e l’intervento terapeutico, quando viene focalizzato il problema può essere tardivo).

Per valutare se il deficit di MTHFR è severo, sarebbe opportuno inserire nel pannello di esami ematochimici alla nascita quello che permetterebbe di scoprire questo deficit enzimatico e agire precocemente in senso di una supplementazione per tutta la vita del neonato. La qual cosa permetterebbe di garantire la vita al soggetto invece che la morte. Più il gene che codifica la sintesi dell’MTHFR è alterato e peggiore è il quadro clinico che si presenta.

È molto frequente dunque che ci siano molti e differenti gradi di questo polimorfismo, che vanno inquadrati, se presenti, il prima possibile dopo la nascita del bambino. La supplementazione di Acido Folico in gravidanza non risolve affatto il problema, ma semmai, in modo paradossale, lo amplifica, come spiegato oltre.

Che sia nutrizionale o genetica, la carenza di Folato è connessa a molteplici problemi.

IL FOLATO E IL RISCHIO DI ICTUS

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Le malattie cerebrovascolari sono la prima e la terza causa di morte in Italia nelle donne e negli uomini rispettivamente (1). L’ictus può essere emorragico, quando una arteria cerebrale si rompe (nella maggior parte dei casi), oppure ischemico (quando una arteria cerebrale si chiude). Ogni anno sono più di 60.000 gli Italiani che muoiono per un problema cerebrovascolare. È noto che l’ipertensione sia considerato un fattore di rischio per ictus.

Rispetto ai tradizionali farmaci antipertensivi usati (Enalapril), la supplementazione di Acido Folico in aggiunta a questo farmaco riduce il rischio di ictus del 21% (2), fatto che conferma i risultati di un precedente studio pubblicato nel 2007 (3).

L’Acido Folico deve essere attivato perché possa essere utilizzato biologicamente, fino a diventare L-5-MTHF, ovvero (acido (6S)-5- metiltetraidrofolico). Questa infatti è la sola forma chimica in grado di superare la barriera emato-encefalica e di dare i benefici utili al tessuto cerebrale.

IL FOLATO E IL CUORE
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Molte sono le mutazioni genetiche che rendono inefficiente l’attività dell’enzima 5,10-metilenetetraidrofolato Reduttasi (5-MTHFR), portando quindi l’Omocisteina plasmatica ad aumentare e con essa i rischi per molte condizioni patologiche.

Il polimorfismo dell’enzima 5-MTHFR è associato all’aumento del rischio di disturbi vascolari anche per via indiretta. La conferma arriva dal fatto che un aumento di uricemia predice l’infarto cardiaco. Una tra le mutazioni note dell’enzima 5-MTHFR, che contribuisce ad alzare i livelli di acido urico nel sangue (4), può quindi essere considerata un fattore di rischio di cardiopatia ischemica (5). Forte è anche l’associazione tra l’iperomocisteinemia e disturbi arteriosi periferici. Le mutazioni del gene 5-MTHFR possono indurre pertanto all’aumento dell’Omocisteina per incapacità o inefficienza a rimetilare quest’ultima a Metionina (6).

IL FOLATO E IL CERVELLO
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Lo stesso polimorfismo è connesso ad aumentato rischio di demenza vascolare (7), la seconda demenza più frequente dopo quella di Alzheimer. Disturbi del metabolismo dell’Omocisteina rappresentano un fattore di rischio predittivo per malattia di Alzheimer, essendo correlate all’aumento di precursori di beta amiloide nel liquido cerebro-spinale (8). L’aumento dell’Omocisteina plasmatica può indurre la riduzione del volume del cervello, altro fattore che predispone alla malattia di Alzheimer. Ecco dunque che la supplementazione con Folato e altre vitamine del gruppo B ha dimostrato di poter promuovere dei benefici effetti al cervello.

IL FOLATO E L’AUTISMO
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La supplementazione di Folato in gravidanza abbiamo visto essere determinante nello scongiurare i danni al tubo neurale del nascituro e, in caso di iperomocisteinemia grave, anche la morte. Ma dobbiamo distinguere tra Acido Folico, ovvero la forma non attiva e sintetica, e Folato, la forma attiva, l’acido (6S)-5- metiltetraidrofolico.

L’Acido Folico (sintetico) assunto in gravidanza risulta utile allo scopo solamente nelle madri che, non portando esse stesse il polimorfismo MTHFR, riescono a convertire l’Acido Folico in Folato (metilfolato) attivo. Ma così facendo, si maschererebbe l’eventuale polimorfismo nel feto, permettendo la nascita con maturazione neuronale ottimale relativamente al periodo prenatale di soggetti che presentano la mutazione genetica 5-MTHFR (quindi scongiurando problematiche come coda equina, palatoschisi, etc.). Se da un lato questa è una buona cosa ovviamente, dall’altro aumenterebbe però la quota di nati con necessità di metilfolato dopo la nascita, tale da garantire una normale metilazione durante il periodo critico della maturazione neuronale, che prosegue per almeno due anni. Il bambino piccolo che presenta la mutazione, però, mascherata dalla assunzione materna di Acido Folico (sintetico), non viene adeguatamente supplementato (perché nessuno gli testa alla nascita l’eventuale polimorfismo) e il suo difetto nella conversione dell’Acido Folico in acido (6S)-5- metiltetraidrofolico può portare il soggetto allo sviluppo di autismo (9). Ecco perché è importante che: a) l’analisi per la scoperta della mutazione genetica 5-MTHFR e degli altri enzimi coinvolti nel metabolismo del Folato e della metilazione dell’Omocisteina durante lo sviluppo neurologico infantile dovrebbe far parte dello screening postnatale abituale, in modo da determinare quali neonati abbiano bisogno di un’adeguata supplementazione con Folato almeno durante la fase critica dello sviluppo neuronale, in modo da scongiurare il rischio di autismo; b) la madre durante la gravidanza (a partire da almeno 3 mesi prima del concepimento) venga trattata con una integrazione di Folato (metilfolato) e non con Acido Folico.

Ecco dunque che il prodotto Metilsteina, da me pensato e prodotto, trova la sua perfetta ragione di esistere, in quanto rispettoso e risolutore di tutti i problemi causati dai vari polimorfismi descritti, anche perché, oltre al metilfolato, contiene tutte le sostanze che partecipano al ciclo dell’Omocisteina (vedi qui).

Assunto dai 3 mesi precedenti il concepimento fino a tutto il periodo dell’allattamento, infatti, darebbe alla madre (i polimorfismi raggiungono una incidenza del 40% della popolazione mondiale) la certezza di aiutare lo sviluppo neurologico del bambino (cosa chenon avviene con l’Acido Folico, per il 40% che presenta polimorfismo). Per il neonato al quale sia poi stato accertato un polimorfismo MHTFR, si dovrà provvedere ad una supplementazione dell’insieme di sostanze utili al mantenimento dell’Omocisteina a livelli ottimali nel sangue, che dovranno accompagnarlo per il resto della propria vita.

Per tutti questi motivi, la supplementazione di Acido Folico in gravidanza, indirettamente, mascherando il problema, sembrerebbe portare, paradossalmente, ad una maggiore incidenza di bambini che diventeranno autistici. Forse, non casualmente dunque ogni bambino autistico indagato possiede una mutazione del gene 5-MTHFR.

Anche se questa fosse solo una ipotesi, andando contro e oltre qualsiasi consiglio ginecologico, raccomanderei a tutti i neo genitori di testare loro figlio per la mutazione genetica 5-MTHFR (costo 66 euro), in modo da progettare con il Pediatra, nel caso di positività, la supplementazione al bambino di Folato (non di Acido Folico) e di vitamine del gruppo B necessarie a sostenere la fase critica della maturazione neurologica e di scongiurarne così il rischio di autismo e di sindromi correlate.

COME AUMENTARE IL LIVELLO DI ACIDO FOLICO NATURALMENTE

Per chi avesse livelli particolarmente elevati di Omocisteina, ma anche per tutti gli altri individui, il consumo di alimenti vegetali come asparagi, spinaci, broccoli, lenticchie e fagioli rappresenta un modo naturale di assumere Acido Folico.

Consigliabile, almeno per chi abbia elevati livelli di Omocisteina ematica, il non affidarsi solamente al consumo dietetico di queste verdure, ma considerarle un’utilissima ulteriore integrazione.

COME PREVENIRE L’IPEROMOCISTEINEMIA?

Consiglio vivamente un test genetico a tutti i bambini appena nati, in modo da capire immediatamente come comportarsi con il soggetto nei mesi successivi e per il resto della sua vita. Per tutti gli altri, un test nel sangue per il dosaggio dell’Omocisteina è sufficiente a capire cosa fare. Se il valore è elevato in modo grave, il test genetico si impone, altrimenti dieta e integrazione sono sufficienti a risolvere, come detto sopra. Ribadisco che il consumo di vegetali con frequenza quotidiana può aiutare.

L’assunzione del solo Acido Folico sintetico è invece sconsigliata, perché potrebbe esacerbare il problema se coesistesse la mutazione genetica dell’enzima MTHFR. Naturalmente, per chi avesse problemi a mantenere nella norma l’Omocisteina (ma anche per tutti gli altri), va assolutamente evitato qualsiasi fattore di rischio di tipo cardiovascolare aggiuntivo come il fumo di sigaretta, l’assunzione di terapia estro-progestinica, il consumo di alcolici, il consumo di farmaci e il consumo di dolci, zucchero e derivati del frumento.

Per acquistare il prodotto: https://nwcnutrition.it/integratori/metilsteina-40-capsule.html

​Riferimenti

  1. https://www.istat.it/it/files/2014/12/Principali_cause_morte_2012.pdf?title=Principali+cause+di+morte+in+Italia+-+03%2Fdic%2F2014+-+Testo+integrale.pdf

​2. Huo Y, Li J, et Alii Efficacy of Folic Acid Therapy in Primary Prevention of Stroke Among Adults With Hypertension in ChinaThe CSPPT Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;313(13):1325-1335.

  1. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y, Sun N, Liu L, Xu X. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis.Lancet. 2007 Jun 2;369(9576):1876-82.

  2. Wei W et Alii. Meta-analysis of the association of the C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene with hyperuricemia. Ann Nutr Metab 2012;60(1):44-51.

  3. Golbahar, Jamal et alii.Association of methylenetetrahydrofolate reductase (C677T) polymorphism with hyperuricemia Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases , Volume 17 , Issue 6 , 462 – 467.

  4. Khandanpour N et alii. Peripheral arterial disease and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutations: A case-control study and meta-analysis. J Vasc Surg. 2009 Mar;49(3):711-8.

  5. Liu H et alii. The MTHFR C677T polymorphism contributes to an increased risk for vascular dementia: a meta-analysis. J Neurol Sci. 2010 Jul 15;294(1-2):74-80.

  6. Oikonomidi A et Alii Homocysteine metabolism is associated with cerebrospinal fluid levels of soluble amyloid precursor protein and amyloid beta. J Neurochem. 2016 Oct;139(2):324-332.

  7. Rogers, Eugene Has enhanced folate status during pregnancy altered natural selection and possibly Autism prevalence? A closer look at a possible link J.Medical Hypotheses , Volume 71, Issue 3, Settembre 2008, 406 – 410.

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